生物类似药相似性评价记录怎么做？从药学比对到适应症外推的实操框架

生物类似药相似性评价记录的核心框架与实操要点

生物类似药（Biosimilar）的研发与注册，本质上是一场"以数据证相似"的系统工程。从药学比对到临床验证，每一步都需要完整、可追溯的评价记录来支撑最终的相似性结论。中国在2015年发布《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》后，又在2021年推出《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则》，逐步构建起覆盖药学、非临床、临床三层的评价体系。本文围绕生物类似药相似性评价记录的实际构成、关键数据节点和常见问题展开梳理，帮助研发与注册团队理清记录框架。

三大核心原则决定评价记录的完整逻辑

所有生物类似药相似性评价记录都围绕三个核心原则展开：

• 比对原则：候选药的每一阶段比对试验研究都必须与参照药同时进行，并设立明确的相似性评价方法和标准。这意味着评价记录中必须包含参照药的同批次平行数据，而非简单罗列候选药自身检测结果。
• 逐步递进原则：研发分阶段推进，前一阶段的结果决定后续研究设计。如果药学比对阶段发现不确定因素，后续非临床和临床研究必须选择更敏感的技术和方法进行针对性比对。评价记录需要体现这种递进关系——后续研究的方案设计依据应能追溯到前期比对结果。
• 一致性原则：比对试验使用的参照药应为相同产地来源的产品，候选药应为生产工艺确定后生产的产品。评价记录中需要标注每个试验所使用的参照药批次、产地和效期信息。

这三条原则直接决定了评价记录的组织方式：不是按学科分类堆叠数据，而是以"比对—递进—一致性"为线索串联所有证据链。

药学比对记录：相似性评价的基石

药学相似性评价是整个评价体系的基础和前提，也是简化后续非临床和临床研究的先决条件。药学比对记录需要覆盖以下核心模块：

质量属性全面比对是药学评价记录的主体。具体包括：一级结构（氨基酸序列确认）、高级结构（二级、三级、四级结构分析）、理化特性（分子量、电荷异质性、疏水性等）、翻译后修饰（糖基化、脱酰胺、氧化）、纯度与杂质谱、生物学活性（靶点结合、细胞活性、Fc效应功能）以及稳定性（强制降解、加速、长期稳定性比对）。

在批次要求方面，2025年发布的《生物类似药药学相似性研究的问题与解答》给出了明确指引：

候选药制剂应尽可能来源于不同原液批次，以充分体现产品批间变异性。所有批次的选择理由、检测数据、统计分析过程都需在评价记录中完整呈现。

差异分析与论证记录是药学比对中最容易被忽视的环节。当候选药的某项检测结果超出参照药检测结果范围时，评价记录中必须包含支持性分析资料——不能仅标注"在范围内"或"基本一致"，而要用数据论证该差异不会对临床安全性和有效性产生不利影响。

非临床与临床比对记录：解决不确定性的关键证据

非临床比对记录的设计逻辑是"基于药学比对结果针对性展开"。如果药学比对显示无差异或差异很小，非临床评价记录可以聚焦于体外药效学、药代动力学和免疫原性的比对试验。体外研究是非临床相似性评价的重要组成部分，包括结合试验、功能试验、酶动力学试验等。只有当体外结果不能判定相似时，才需进一步开展体内药效和毒性的比对试验——评价记录中应体现这种分层设计思路。

临床比对记录是最终确认整体相似性的关键环节，主要包括三个模块：

• 临床药理学（PK/PD）：选择敏感剂量和人群，置信区间接受限度通常设为80%-125%。记录中需包含完整的统计分析过程和样本量计算依据。
• 临床有效性比对：通常采用等效性设计，终点指标优先考虑与参照药注册临床试验一致。以汉利康（HLX01）为例，其III期临床的客观缓解率（ORR）组间差异为1.4%，符合CDE规定的±12%等效性界值区间。
• 免疫原性与安全性比对：需在临床比对试验中同步进行，记录抗体检出率、抗体免疫学特性及其对产品活性的影响。

适应症外推的记录要求

适应症外推是生物类似药相似性评价中一个独立且重要的论证环节。评价记录需要包含以下内容：药物作用机制的分析（是否在不同适应症中一致）、已研究适应症与拟外推适应症在发病机制和病理生理方面的异同对比、已获得的相似性比对研究数据对拟外推适应症的充分性论证。

需要强调的是，适应症外推不能自动获得。中国监管要求对每种外推适应症进行个案化考虑，特别是涉及合并用药人群、不同合并疾病人群或不同推荐剂量等情形时，论证记录需要更加审慎和详尽。

评价记录常见问题与实操建议

从近年来的审评实践来看，生物类似药相似性评价记录中常见的问题集中在以下几个方面：

第一，参照药选择不当。部分申报使用近效期参照药与新制候选药开展药学相似性研究，比对结果受参照药降解影响而失真。记录中应确保参照药在有效期内且贮存条件合规。

第二，分析方法验证不充分。用于产品表征的分析方法虽然不要求完全验证，但必须科学合理、适合预期用途，并能提供可重复的可靠结果。评价记录中应包含方法的适用性论证。

第三，差异论证缺失或流于形式。当检测结果超出参照药范围时，仅用文字描述"差异微小"而不提供定量分析和风险评估，是审评中的常见退审原因。

第四，批次代表性不足。候选药应尽可能选择商业化生产代表性工艺条件制备的批次。评价记录中需注明各批次的工艺规模和生产日期。

数字化工具助力评价记录的可追溯管理

上述常见问题背后有一个共性需求：评价记录的可追溯性和数据一致性。从药学比对的批次数据管理，到非临床和临床比对试验的方案设计与结果归档，再到差异论证的支持性资料，每一条记录都需要在项目全周期内可检索、可审计。传统的文档管理模式容易在数据关联和版本控制上出现断层，尤其是在候选药工艺变更或参照药批次更新时，历史比对数据的追溯会变得更加困难。

一些研发团队开始借助电子实验记录本（ELN）和科研协作平台来管理这类结构化评价记录。例如，衍因科技的衍因智研云平台提供了样品管理、实验记录与数据追溯的一体化基座，支持审计日志和全程数据关联，能将药学、非临床和临床评价记录在同一平台内串联，降低记录返工风险。

结语

生物类似药相似性评价记录不是简单的数据汇编，而是一条从药学→非临床→临床、以比对原则和逐步递进原则为线索的证据链。每一条记录都需要回答一个具体问题：相似还是不相似？差异是否影响临床？后续研究如何设计？将这些问题的答案用可追溯的数据串联起来，才是完整、可用的相似性评价记录。

随着中国生物类似药品种持续增加——截至2024年5月NMPA已批准42个生物类似药——建立规范、完整的评价记录体系，不仅是注册合规的要求，更是提升审评效率、加速产品上市的关键基础。